Il a bu la bactérie, et ce n'est pas l'ulcère qu'il a prouvé
En 1982, la cause de l'ulcère gastro-duodénal n'était pas une question ouverte. Elle était réglée. Trop d'acide, sécrété par un estomac que le tempérament, le stress, le tabac ou une hérédité malchanceuse poussaient à l'excès. Le communiqué de l'Assemblée Nobel du Karolinska Institutet, en 2005, le rappelle : à cette date, « le stress et le mode de vie étaient considérés comme les causes majeures de la maladie ulcéreuse ». Barry Marshall, dans sa conférence Nobel du 8 décembre 2005, cite l'historien Daniel Boorstin : « Le plus grand obstacle à la connaissance n'est pas l'ignorance, c'est l'illusion de la connaissance. »
L'ulcère était déjà résolu, et primé
Le dossier était clos parce qu'un médicament fonctionnait. Selon le communiqué Nobel de 1988, James Black caractérise en 1972 une nouvelle famille de récepteurs à l'histamine, les récepteurs H2, puis met au point le premier antagoniste H2 utilisable en clinique, la cimétidine. Le même texte décrit cette étape comme l'introduction d'« un nouveau principe dans le traitement de l'ulcère peptique », et le prix de physiologie ou médecine 1988 revient à Black, Gertrude Elion et George Hitchings, « pour leurs découvertes de principes importants pour le traitement médicamenteux ».
Marshall le note lui-même : l'arrivée des anti-H2, cinq ans avant leurs propres travaux, semblait confirmer la théorie acide, puisque presque tous les ulcères guérissaient dès qu'on abaissait la sécrétion acide. Mais ils revenaient à l'arrêt du traitement. Marshall en tire une formule nette : la cimétidine était un traitement, pas une guérison, et dès 1983 il était clair que la plupart des patients ulcéreux devraient être traités à vie. On avait un médicament efficace, donc on croyait tenir la cause.
Un pathologiste, une coloration à l'argent, un week-end de Pâques
J. Robin Warren, né en 1937, est pathologiste au Royal Perth Hospital. Sa conférence Nobel commence par une date précise : « Mon aventure avec Helicobacter a commencé en juin 1979. » Une biopsie de routine montre une gastrite chronique active sévère et, à la surface de l'épithélium, une fine ligne bleue. Ses collègues ne voient rien à cet endroit ; c'est pour cette raison qu'il applique un Warthin-Starry, coloration à l'argent qui fait apparaître de petits bacilles incurvés et spiralés, collés à l'épithélium et rangés en palissade.
Barry Marshall, né en 1951, est alors un jeune médecin en formation, « clinical fellow » selon le communiqué Nobel. À partir d'août 1981, il reprend le suivi clinique des patients de la liste de Warren. Fin 1981, c'est lui qui rédige le protocole d'une étude prospective sur 100 patients consécutifs adressés en gastroscopie et le soumet au comité d'éthique du Royal Perth Hospital. L'étude démarre avant mars 1982 et s'achève fin mai.
Les cultures échouent pendant des mois, car le laboratoire jetait les boîtes négatives à 48 heures, comme pour un prélèvement de gorge. Le déblocage vient d'un accident de calendrier, la semaine du 8 au 13 avril 1982. La microbiologie du Royal Perth est saturée : selon le souvenir de Marshall, qui le formule lui-même comme un souvenir, un staphylocoque doré résistant à la méticilline venait d'être détecté dans l'hôpital et mobilisait le laboratoire. Personne ne passe examiner les boîtes le samedi de Pâques. Les plaques, issues du patient numéro 37, un homme de 70 ans porteur d'un ulcère duodénal et d'un ulcère gastrique, restent dans l'incubateur du jeudi matin au mardi matin, cinq jours entiers. Le mardi, les colonies sont là.
Deux lettres paraissent dans le Lancet du 4 juin 1983 (volume 1, numéro 8336, pages 1273 à 1275). L'article de fond suit le 16 juin 1984 (volume 1, numéro 8390, pages 1311 à 1315) : sur les 100 patients, des bacilles spiralés ou incurvés sont mis en évidence chez 58, et cultivés à partir de 11 de ces biopsies. Marshall retient surtout un chiffre : les 13 patients de la série porteurs d'un ulcère duodénal étaient tous infectés, soit 100 %.
Ce chiffre rond mérite qu'on lise la note de bas de page, que Marshall donne lui-même dans sa conférence Nobel. Une patiente à ulcère duodénal était négative sur la biopsie endoscopique. Il l'a reclassée en positive après que la bactérie eut été retrouvée sur la pièce opératoire, bien plus grande, prélevée peu après. Le 13 sur 13 est donc exact tel qu'il a été publié, mais il repose sur une relecture, pas sur treize biopsies positives d'emblée.
Le troisième postulat
L'association ne suffisait pas, et la critique était légitime : ces bactéries pouvaient être des commensaux opportunistes, installés dans un estomac déjà malade pour une autre raison. Pour trancher, il fallait les postulats de Koch, que Marshall énumère ainsi : la bactérie doit être présente dans chaque cas, être isolée de l'hôte malade et cultivée en culture pure, reproduire la maladie chez un hôte sain et réceptif, et être récupérée chez cet hôte infecté expérimentalement.
Les deux premiers étaient acquis. Le troisième exigeait un modèle animal. En janvier 1984, Marshall tente l'expérience sur quatre porcelets, avec Stewart Goodwin. La bactérie ne prend pas, les biopsies gastriques restent normales, les animaux grandissent trop, l'expérience est abandonnée sans jamais être publiée.
Deux éléments le rassurent au milieu de 1984. Un test sérologique artisanal, grossier de son propre aveu, lui indique que 43 % des donneurs de sang en bonne santé du port de Fremantle portent la bactérie : la porter n'est donc pas nécessairement mortel. Et l'association bismuth plus métronidazole vient de guérir ses quatre premiers patients traités, donc il existe une sortie thérapeutique.
Restait le consentement, qu'il tranche en une phrase : la seule personne au monde capable, à ce moment, de consentir en connaissance de cause, c'était lui. Il ne saisit pas le comité d'éthique, et il explique pourquoi sans se ménager : il aurait mené l'expérience de toute façon, et un refus écrit lui aurait alors interdit de la publier. Son chef de microbiologie, David McGechie, décline en riant la proposition de « prendre le microbe ». Marshall demande à son chef de gastro-entérologie, Ian Hislop, une endoscopie pour obtenir du tissu témoin sain, sans préciser qu'il s'agit du point zéro d'un protocole ; il ajoute qu'il soupçonne Hislop de l'avoir compris.
Un quart de verre, en une gorgée
Le matin de l'expérience, il saute le petit-déjeuner et prend 400 mg de cimétidine, pensant qu'une acidité plus basse facilitera l'implantation. Deux heures plus tard, Neil Noakes gratte une boîte de culture de quatre jours, fortement ensemencée, et disperse les bactéries dans de l'eau peptonée alcaline. À 10 heures, Marshall reçoit un bécher de 200 ml rempli au quart d'un liquide brun trouble. Il l'avale d'un trait, puis jeûne le reste de la journée.
Trois jours sans rien. Le troisième soir, une sensation de réplétion après un repas modeste. Entre le cinquième et le huitième jour, il se réveille à l'aube pour vomir un liquide clair et visqueux, sans acide. Il dort mal, se réveille moite, se sent léthargique. Sa femme lui signale une haleine putride ; ses collègues de l'hôpital de Fremantle l'avaient remarquée aussi, plus poliment.
Le dixième jour, Hislop l'endoscope de nouveau. La coloration de Gram de la première biopsie montre les bactéries spiralées, et le lendemain Ross Glancy lui présente une lame saturée d'Helicobacter et de cellules de pus. Le quatorzième jour, troisième endoscopie : l'estomac paraît normal et, sur huit prélèvements, cultures, histologie et microscopie électronique ne trouvent plus rien, sinon l'aspect d'une gastrite en voie de guérison.
Deux précisions comptent ici, et toutes deux vont contre la légende. Marshall dit avoir éliminé la bactérie seul, sans antibiotique ; la disparition reste, écrit-il, un mystère à ce jour, et les sérologies prélevées alors puis quelques mois plus tard sont restées négatives. Et le tinidazole qu'il prend ensuite est avalé après l'endoscopie du quatorzième jour, pas avant, ce qui contredit la version répandue d'une épouse le forçant à se traiter en urgence. Il ajoute que le tinidazole seul n'aurait de toute façon pas suffi : dans un essai ultérieur, 23 patients sur 24 traités par cette molécule seule n'ont fait que développer des bactéries résistantes.
Ce que le bouillon prouve, et ce qu'il ne prouve pas
L'article paraît le 15 avril 1985 dans le Medical Journal of Australia, volume 142 numéro 8, pages 436 à 439, signé Barry J. Marshall, John A. Armstrong, David B. McGechie et Ross J. Glancy, sous un titre sans emphase : « Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter ». Le résumé est écrit à la troisième personne et ne nomme jamais le volontaire : « Un volontaire à muqueuse gastrique histologiquement normale a reçu Campylobacter pylorique par voie orale. Une affection bénigne s'est développée, qui a duré 14 jours. Une gastrite histologiquement prouvée était présente au dixième jour après l'ingestion des bactéries, mais elle avait largement régressé au quatorzième jour. »
La dernière phrase du résumé est une hypothèse, pas une conclusion : il est « proposé » que ce trouble puisse évoluer vers une infection chronique qui prédispose à l'ulcération peptique. L'expérience démontre une gastrite aiguë causée par la bactérie, chez un sujet. Elle ne démontre pas l'ulcère, et le papier ne le prétend pas : le troisième postulat n'est rempli que pour la gastrite, la maladie qu'on cherchait à expliquer restant hors d'atteinte. C'est bien pourquoi le titre parle d'une tentative.
Une réplication arrive de Nouvelle-Zélande. Dans l'American Journal of Gastroenterology de mars 1987 (volume 82 numéro 3, pages 192 à 199), Arthur Morris et Gordon Nicholson rapportent l'ingestion de la bactérie par un volontaire que l'article ne nomme pas davantage : douleurs épigastriques au troisième jour, culture positive sur biopsies antrales et gastrite aiguë histologique au cinquième, pH gastrique à jeun remonté à 7,6 au huitième, bactérie cultivée dans l'antre et le fundus au onzième. Vingt-huit jours de doxycycline n'éradiquent rien. Vingt-huit jours de sous-salicylate de bismuth rendent les biopsies finales négatives en culture, mais avec une gastrite chronique résiduelle minime. Les mêmes auteurs sont revenus sur ce cas quatre ans plus tard, dans une lettre des Annals of Internal Medicine du 15 avril 1991 (volume 114 numéro 8, pages 662 à 663) intitulée « Long-term follow-up of voluntary ingestion of Helicobacter pylori » : la conclusion de 1987 n'a donc pas été le dernier mot sur ce volontaire.
Pourquoi la version « stress » a tenu dix ans de plus
La conversion n'a pas suivi l'expérience, elle a suivi les essais thérapeutiques. À partir de 1985, Marshall monte un essai en double aveugle contre placebo, à quatre bras, cimétidine ou bismuth, avec antibiotique ou placebo, sur 100 patients porteurs à la fois d'un ulcère duodénal et de la bactérie. La guérison durable y va avec l'éradication, pas avec la baisse d'acidité, et le tabagisme cesse de peser dès lors que la bactérie a été éliminée.
Il a fallu attendre la conférence de consensus des National Institutes of Health, tenue du 7 au 9 février 1994 et publiée dans le JAMA du 6 juillet 1994 (volume 272 numéro 1, pages 65 à 69), pour qu'une institution de ce poids écrive noir sur blanc que les patients ulcéreux infectés par H. pylori doivent recevoir des antimicrobiens en plus des antisécrétoires, à la première présentation comme à la récidive. La même année, le Centre international de recherche sur le cancer, réuni à Lyon du 7 au 14 juin, conclut que l'infection est cancérogène pour l'homme, dans le volume 61 de ses monographies. Marshall date l'acceptation générale de l'après 1994, soit dix ans après le bouillon.
Le prix Nobel de physiologie ou médecine est annoncé le 3 octobre 2005, conjointement à Marshall et Warren, « pour leur découverte de la bactérie Helicobacter pylori et de son rôle dans la gastrite et la maladie ulcéreuse ». Le communiqué donne le chiffre qui mesure l'erreur antérieure : H. pylori cause plus de 90 % des ulcères duodénaux et jusqu'à 80 % des ulcères gastriques.
Quant à la forme populaire du récit, elle est née d'une fuite. Marshall raconte avoir dîné avec Warren quelques semaines après l'expérience et lui avoir décrit avec enthousiasme la sévérité de son épisode. Le lendemain matin à 5 heures, heure de Perth, un journaliste américain qui avait mal calculé le décalage appelle Warren et lui pose la question rituelle sur le commensal inoffensif. Warren lâche que Marshall vient de s'infecter lui-même et a « failli en mourir ». C'est Marshall qui qualifie ensuite la formule de légère exagération, mais qui « faisait de la bonne copie ». Le journaliste travaillait pour The Star, un tabloïd. Le titre parut le lendemain : « Guinea-pig doctor discovers new cure for ulcers … and the cause ».
Deux récits de Marshall ne concordent pas tout à fait sur l'enchaînement : sa notice autobiographique donne la version du dîner et de l'appel de 5 heures, tandis que sa conférence Nobel fait plutôt découler l'interview du tabloïd d'un article de Lawrence Altman paru dans le New York Times après une interview de juillet 1984. Dans les deux versions, le récit grand public précède la publication scientifique d'avril 1985.
Le public a donc reçu la version dramatique, où un médecin s'empoisonne et guérit l'ulcère, plutôt que la version exacte, où un médecin s'inflige une gastrite de quatorze jours et coche, partiellement, le troisième postulat de Koch.