Se bebió la bacteria, y lo que demostró no fue la úlcera
En 1982, la causa de la úlcera gastroduodenal no era una pregunta abierta. Era un asunto zanjado. Demasiado ácido, segregado por un estómago al que el temperamento, el estrés, el tabaco o una herencia desafortunada empujaban al exceso. El comunicado de la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska, en 2005, lo recuerda: por aquel entonces, «el estrés y el estilo de vida se consideraban las causas principales de la enfermedad ulcerosa». Barry Marshall, en su conferencia Nobel del 8 de diciembre de 2005, cita al historiador Daniel Boorstin: «El mayor obstáculo para el conocimiento no es la ignorancia, es la ilusión del conocimiento».
La úlcera ya estaba resuelta, y premiada
El expediente estaba cerrado porque había un medicamento que funcionaba. Según el comunicado Nobel de 1988, James Black caracteriza en 1972 una nueva familia de receptores de la histamina, los receptores H2, y desarrolla después el primer antagonista H2 utilizable en clínica, la cimetidina. Ese mismo texto describe el paso como la introducción de «un nuevo principio en el tratamiento de la úlcera péptica», y el premio de fisiología o medicina de 1988 recae en Black, Gertrude Elion y George Hitchings, «por sus descubrimientos de principios importantes para el tratamiento farmacológico».
El propio Marshall lo señala: la llegada de los anti-H2, cinco años antes de sus trabajos, parecía confirmar la teoría del ácido, porque casi todas las úlceras curaban en cuanto se bajaba la secreción ácida. Pero volvían al interrumpir el tratamiento. Marshall lo resume sin rodeos: la cimetidina era un tratamiento, no una curación, y ya en 1983 estaba claro que la mayoría de los pacientes ulcerosos tendrían que tratarse de por vida. Había un medicamento eficaz, así que se daba por hecho que se tenía la causa.
Un patólogo, una tinción de plata y un fin de semana de Pascua
J. Robin Warren, nacido en 1937, es patólogo en el Royal Perth Hospital. Su conferencia Nobel arranca con una fecha exacta: «Mi aventura con Helicobacter empezó en junio de 1979». Una biopsia de rutina muestra una gastritis crónica activa grave y, en la superficie del epitelio, una fina línea azul. Sus colegas no ven nada en ese punto, y justo por eso aplica una Warthin-Starry, tinción de plata que hace aparecer pequeños bacilos curvados y espirales, pegados al epitelio y alineados en empalizada.
Barry Marshall, nacido en 1951, es entonces un médico joven en formación, «clinical fellow» según el comunicado Nobel. Desde agosto de 1981 se hace cargo del seguimiento clínico de los pacientes de la lista de Warren. A finales de 1981 es él quien redacta el protocolo de un estudio prospectivo sobre 100 pacientes consecutivos derivados a gastroscopia y lo presenta al comité de ética del Royal Perth Hospital. El estudio empieza antes de marzo de 1982 y termina a finales de mayo.
Los cultivos fracasan durante meses, porque el laboratorio tiraba las placas negativas a las 48 horas, como haría con un exudado faríngeo. El desbloqueo llega por un accidente de calendario, la semana del 8 al 13 de abril de 1982. La microbiología del Royal Perth está saturada: según el recuerdo de Marshall, que él mismo presenta como un recuerdo, acababa de detectarse en el hospital un estafilococo dorado resistente a la meticilina que tenía movilizado al laboratorio. Nadie pasa a revisar las placas el sábado de Pascua. Las placas, procedentes del paciente número 37, un hombre de 70 años con una úlcera duodenal y una úlcera gástrica, se quedan en la estufa desde el jueves por la mañana hasta el martes por la mañana, cinco días enteros. El martes, ahí están las colonias.
Dos cartas aparecen en el Lancet del 4 de junio de 1983 (volumen 1, número 8336, páginas 1273 a 1275). El artículo de fondo llega el 16 de junio de 1984 (volumen 1, número 8390, páginas 1311 a 1315): de los 100 pacientes, se demuestran bacilos espirales o curvados en 58, y se cultivan a partir de 11 de esas biopsias. Marshall retiene sobre todo una cifra: los 13 pacientes de la serie con úlcera duodenal estaban todos infectados, es decir, el 100 por cien.
Esa cifra redonda merece que se lea la nota a pie de página que el propio Marshall da en su conferencia Nobel. Una paciente con úlcera duodenal era negativa en la biopsia endoscópica. Él la reclasificó como positiva después de encontrar la bacteria en la pieza quirúrgica, mucho más grande, extraída poco después. El 13 de 13 es por tanto exacto tal como se publicó, pero se apoya en una relectura, no en trece biopsias positivas de entrada.
El tercer postulado
La asociación no bastaba, y la crítica era legítima: esas bacterias podían ser comensales oportunistas, instaladas en un estómago ya enfermo por otro motivo. Para zanjarlo hacían falta los postulados de Koch, que Marshall enumera así: la bacteria debe estar presente en todos los casos, aislarse del huésped enfermo y crecer en cultivo puro, reproducir la enfermedad en un huésped sano y receptivo, y recuperarse de ese huésped infectado experimentalmente.
Los dos primeros estaban conseguidos. El tercero exigía un modelo animal. En enero de 1984, Marshall intenta el experimento con cuatro lechones, junto a Stewart Goodwin. La bacteria no prende, las biopsias gástricas siguen normales, los animales crecen demasiado y el experimento se abandona sin llegar a publicarse nunca.
Dos cosas lo tranquilizan a mediados de 1984. Una prueba serológica casera, tosca por su propia admisión, le indica que el 43 por ciento de los donantes de sangre sanos del puerto de Fremantle son portadores de la bacteria, así que llevarla encima no es necesariamente mortal. Y la combinación de bismuto y metronidazol acaba de curar a sus cuatro primeros pacientes tratados, de modo que existe una salida terapéutica.
Quedaba el consentimiento, que él resuelve en una frase: la única persona del mundo capaz, en ese momento, de consentir con conocimiento de causa era él. No acude al comité de ética, y explica por qué sin ahorrarse nada: habría hecho el experimento de todas formas, y una negativa por escrito le habría impedido publicarlo. Su jefe de microbiología, David McGechie, rechaza entre risas la propuesta de «tomarse el microbio». Marshall le pide a su jefe de gastroenterología, Ian Hislop, una endoscopia para obtener tejido testigo sano, sin aclarar que se trata del punto cero de un protocolo; añade que sospecha que Hislop lo entendió.
Un cuarto de vaso, de un trago
La mañana del experimento se salta el desayuno y toma 400 mg de cimetidina, pensando que una acidez más baja facilitará la implantación. Dos horas después, Neil Noakes raspa una placa de cultivo de cuatro días, muy sembrada, y dispersa las bacterias en agua peptonada alcalina. A las 10 de la mañana, Marshall recibe un vaso de precipitados de 200 ml lleno hasta la cuarta parte de un líquido marrón turbio. Se lo bebe de un trago y luego ayuna el resto del día.
Tres días sin nada. La tercera noche, una sensación de plenitud tras una comida ligera. Entre el quinto y el octavo día, se despierta al amanecer para vomitar un líquido claro y viscoso, sin ácido. Duerme mal, se despierta sudoroso, se siente aletargado. Su mujer le avisa de que tiene un aliento pútrido; sus colegas del hospital de Fremantle también lo habían notado, con más educación.
El décimo día, Hislop vuelve a explorarlo. La tinción de Gram de la primera biopsia muestra las bacterias espirales, y al día siguiente Ross Glancy le enseña un porta cargado de Helicobacter y de células de pus. El decimocuarto día, tercera endoscopia: el estómago parece normal y, en ocho muestras, ni el cultivo ni la histología ni la microscopía electrónica encuentran ya nada, salvo el aspecto de una gastritis en vías de curación.
Dos precisiones cuentan aquí, y las dos van en contra de la leyenda. Marshall dice haber eliminado la bacteria solo, sin antibiótico; la desaparición sigue siendo, escribe, un misterio hasta hoy, y las serologías tomadas entonces y unos meses después se mantuvieron negativas. Y el tinidazol que toma después se lo traga tras la endoscopia del decimocuarto día, no antes, lo que contradice la versión extendida de una esposa obligándolo a tratarse de urgencia. Añade que el tinidazol solo tampoco habría bastado: en un ensayo posterior, 23 de 24 pacientes tratados únicamente con esa molécula no hicieron más que desarrollar bacterias resistentes.
Lo que el caldo demuestra, y lo que no
El artículo aparece el 15 de abril de 1985 en el Medical Journal of Australia, volumen 142 número 8, páginas 436 a 439, firmado por Barry J. Marshall, John A. Armstrong, David B. McGechie y Ross J. Glancy, bajo un título sin ningún énfasis: «Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter». El resumen está escrito en tercera persona y no nombra nunca al voluntario: «Un voluntario con mucosa gástrica histológicamente normal recibió Campylobacter pilórico por vía oral. Se desarrolló una afección leve, que duró 14 días. El décimo día tras la ingestión de las bacterias había una gastritis demostrada histológicamente, pero ya había remitido en gran parte al decimocuarto día».
La última frase del resumen es una hipótesis, no una conclusión: se «propone» que ese trastorno pueda evolucionar hacia una infección crónica que predisponga a la ulceración péptica. El experimento demuestra una gastritis aguda causada por la bacteria, en un sujeto. No demuestra la úlcera, y el artículo tampoco lo pretende: el tercer postulado solo queda cumplido para la gastritis, mientras la enfermedad que se quería explicar sigue fuera de alcance. Por eso mismo el título habla de un intento.
Una réplica llega desde Nueva Zelanda. En el American Journal of Gastroenterology de marzo de 1987 (volumen 82 número 3, páginas 192 a 199), Arthur Morris y Gordon Nicholson relatan la ingestión de la bacteria por un voluntario al que el artículo tampoco nombra: dolor epigástrico el tercer día, cultivo positivo en biopsias antrales y gastritis aguda en la histología el quinto, pH gástrico en ayunas subido a 7,6 el octavo, bacteria cultivada en el antro y en el fundus el undécimo. Veintiocho días de doxiciclina no erradican nada. Veintiocho días de subsalicilato de bismuto dejan las biopsias finales negativas en cultivo, pero con una gastritis crónica residual mínima. Los mismos autores volvieron sobre el caso cuatro años más tarde, en una carta a los Annals of Internal Medicine del 15 de abril de 1991 (volumen 114 número 8, páginas 662 a 663) titulada «Long-term follow-up of voluntary ingestion of Helicobacter pylori», de modo que la conclusión de 1987 no fue la última palabra sobre ese voluntario.
Por qué la versión del «estrés» aguantó diez años más
La conversión no siguió al experimento, siguió a los ensayos terapéuticos. A partir de 1985, Marshall monta un ensayo doble ciego contra placebo, de cuatro brazos, cimetidina o bismuto, con antibiótico o placebo, sobre 100 pacientes que tenían a la vez una úlcera duodenal y la bacteria. Allí la curación duradera va con la erradicación, no con la bajada de acidez, y el tabaquismo deja de pesar en cuanto la bacteria ha sido eliminada.
Hubo que esperar a la conferencia de consenso de los National Institutes of Health, celebrada del 7 al 9 de febrero de 1994 y publicada en JAMA el 6 de julio de 1994 (volumen 272 número 1, páginas 65 a 69), para que una institución de ese peso escribiera negro sobre blanco que los pacientes ulcerosos infectados por H. pylori deben recibir antimicrobianos además de los antisecretores, tanto en la primera presentación como en la recidiva. Ese mismo año, el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, reunido en Lyon del 7 al 14 de junio, concluye que la infección es carcinógena para el ser humano, en el volumen 61 de sus monografías. Marshall data la aceptación general a partir de 1994, diez años después del caldo.
El premio Nobel de fisiología o medicina se anuncia el 3 de octubre de 2005, conjuntamente a Marshall y a Warren, «por su descubrimiento de la bacteria Helicobacter pylori y de su papel en la gastritis y en la enfermedad ulcerosa». El comunicado da la cifra que mide el error anterior: H. pylori causa más del 90 por ciento de las úlceras duodenales y hasta el 80 por ciento de las gástricas.
En cuanto a la forma popular del relato, nació de una filtración. Marshall cuenta que cenó con Warren unas semanas después del experimento y que le describió con entusiasmo lo severo que había sido su episodio. A la mañana siguiente, a las 5, hora de Perth, un periodista estadounidense que había calculado mal el desfase horario llama a Warren y le hace la pregunta ritual sobre el comensal inofensivo. Warren se le escapa que Marshall acaba de infectarse a sí mismo y que «casi se muere». Es Marshall quien luego califica la frase de ligera exageración, pero de las que «daban buen titular». El periodista trabajaba para The Star, un tabloide. El titular salió al día siguiente: «Guinea-pig doctor discovers new cure for ulcers ... and the cause».
Dos relatos de Marshall no coinciden del todo en el encadenamiento: su nota autobiográfica da la versión de la cena y de la llamada de las 5, mientras que su conferencia Nobel hace derivar más bien la entrevista del tabloide de un artículo de Lawrence Altman publicado en el New York Times tras una entrevista de julio de 1984. En las dos versiones, el relato para el gran público precede a la publicación científica de abril de 1985.
El público recibió pues la versión dramática, en la que un médico se envenena y cura la úlcera, en lugar de la versión exacta, en la que un médico se provoca una gastritis de catorce días y marca, en parte, el tercer postulado de Koch.