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Ciencia y decisión

Un potenciador de NAD salió 2,72 puntos peor que el placebo en 410 pacientes de Parkinson. El NAD en sangre subió

19 de octubre de 2026 10 min de lectura

El 8 de octubre, JAMA publicó el resultado de NOPARK, un ensayo de fase 3 realizado en 11 centros de Noruega. 410 personas con enfermedad de Parkinson temprana fueron aleatorizadas a nicotinamida ribósido (NR), un precursor de la molécula NAD, a 500 mg dos veces al día, o a un placebo idéntico, durante 52 semanas, a doble ciego. En ClinicalTrials.gov, la intervención figura como suplemento dietético.

Al cabo de un año, la puntuación de síntomas del grupo tratado había subido 2,45 puntos. El grupo placebo se movió menos 0,27, es decir, casi nada. La diferencia ajustada, 2,72 puntos, favorecía al placebo, con P = 0,02. La conclusión de los autores: los hallazgos «no respaldan la nicotinamida ribósido como tratamiento modificador de la enfermedad de Parkinson» («do not support nicotinamide riboside as a disease-modifying treatment for Parkinson disease»).

La versión de una línea, «un suplemento empeoró el Parkinson», se acerca a lo que dice el resumen y a la vez induce a error. Soy CTO de una LegalTech construida sobre Claude, y construí BidForge, una IA que lee los pliegos de licitaciones públicas francesas para pequeñas empresas. Muchas decisiones de producto parten de una señal pequeña y alentadora. Este ensayo es un ejemplo limpio, a gran escala, de lo que pasa cuando una señal pequeña se encuentra con una prueba grande, y de cómo leer la palabra «ligeramente».

Lo que leí: el artículo completo no es de acceso abierto, y la copia de PubMed Central está bajo embargo hasta el 8 de abril de 2027. Así que esto se apoya en el resumen y los puntos clave, en la información del artículo que PubMed Central sí muestra (financiación, declaraciones de conflictos de interés, contribuciones), en el registro del ensayo, en el comunicado de la Universidad de Bergen y en un resumen detallado del artículo completo publicado por News-Medical el 12 de octubre, que nombro cada vez que lo uso. No vi yo mismo los métodos ni las tablas. No soy clínico, y nada de aquí es un consejo sobre lo que nadie deba tomar.

Qué midió el ensayo

Los participantes tenían 35 años o más, un diagnóstico de menos de dos años, una imagen del transportador de dopamina anormal que confirmaba la denervación dopaminérgica y un tratamiento dopaminérgico estable. De 537 personas evaluadas, 410 fueron aleatorizadas entre el 6 de mayo de 2020 y el 20 de junio de 2024, y 393 entraron en el análisis principal. Edad media 65,6 años, 34 % de mujeres. El último seguimiento terminó el 19 de junio de 2025.

El resultado principal fue el cambio en la MDS-UPDRS, partes I a III: una escala estándar de síntomas motores y no motores que va de 0 a 236, y más alto significa peor. Junto a él, el artículo fija dos umbrales: una mejora de 6,7 puntos o un empeoramiento de 5,2 puntos cuenta como clínicamente importante.

Qué significa «ligeramente peor», en cifras

La diferencia es de 2,72 puntos, con un intervalo de confianza del 95 % de 0,47 a 4,98. De ahí salen tres lecturas.

Todo el intervalo está por encima de cero. Incluso el valor más favorable que contiene deja al grupo tratado 0,47 puntos peor. Un beneficio clínicamente importante, 6,7 puntos de mejora, queda muy fuera. En su pregunta principal, el ensayo no es no concluyente. Es negativo.

Todo el intervalo está también por debajo de 5,2. El daño medio es aproximadamente la mitad del umbral de un empeoramiento clínicamente importante (2,72 dividido entre 5,2 da 0,52), y hasta el extremo superior del intervalo se queda por debajo. El comunicado de la universidad lo dice sin rodeos: estadísticamente significativo, «pero modesto y por debajo del umbral comúnmente usado para una diferencia clínicamente importante» («but modest and below the commonly used threshold for a clinically important difference»).

Y P = 0,02 significa que, si el NR no tuviera ningún efecto, una diferencia al menos así de grande, en cualquier dirección, aparecería por azar en un 2 % de los ensayos como este. No dice nada sobre el tamaño ni la importancia. De eso se encarga el intervalo.

Así que «ligeramente peor» tiene aquí un significado preciso: peor en promedio, de forma medible, y menor que lo que el campo considera clínicamente importante.

Los resultados secundarios apuntan en la misma dirección, con menos fuerza. De cinco resultados secundarios clave predefinidos, cuatro no mostraron diferencia significativa, incluida la imagen del transportador de dopamina. El quinto, la escala de síntomas no motores (0 a 360), empeoró más con NR: 4,22 puntos, intervalo de 1,07 a 7,37, P = 0,009. Un acierto en cinco comparaciones merece cautela, y no pude leer cómo trata el artículo la multiplicidad.

Los eventos adversos graves fueron en sentido contrario: 17 de 205 personas (8,3 %) con NR frente a 29 de 205 (14,1 %) con placebo. El resumen no da ninguna prueba para esa diferencia; el resumen del artículo completo de News-Medical dice que no fue estadísticamente significativa, y el comunicado dice que los eventos adversos en conjunto fueron similares. La señal de daño está en las puntuaciones de síntomas, no en los eventos adversos graves.

El NAD subió en la sangre. Los pacientes no mejoraron.

La frase que se me queda viene del director del estudio, el profesor Charalampos Tzoulis, en el comunicado: «NR clearly increased NAD metabolism, but this did not translate into clinical improvement» (el NR aumentó claramente el metabolismo del NAD, pero eso no se tradujo en mejora clínica).

El resumen del artículo completo de News-Medical añade el detalle. En los análisis exploratorios, el NAD total en sangre subió notablemente con NR, 30 μM de media frente al placebo. Pero entre los participantes que se hicieron espectroscopia cerebral, el cambio en la razón NAD/ATP cerebral no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos a las 52 semanas. En la sangre, el compuesto hizo lo que el mecanismo decía que haría. En el cerebro, donde la hipótesis lo necesita, el ensayo no encontró diferencia significativa. Y el resultado que le importa a la gente no siguió. Según el comunicado, las imágenes cerebrales no mostraron ninguna prueba de que el NR frenara ni acelerara los cambios del sistema dopaminérgico.

El camino hasta aquí: 30 pacientes, luego 20, luego 410

El argumento a favor del ensayo no era débil. En junio de 2018, un artículo de Cell Reports encontró que el NR mejoraba la función mitocondrial en neuronas derivadas de pacientes con una forma genética de Parkinson y evitaba la pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos de mosca. En 2022, el grupo de Bergen publicó NADPARK, un ensayo de fase 1: 30 pacientes recién diagnosticados, 1.000 mg al día o placebo durante 30 días. El NAD cerebral subió en una cantidad que el artículo calificó de «significativa, pero variable» («significant, but variable»), y los receptores cuyo NAD cerebral subía mostraban un metabolismo cerebral alterado «asociado con una ligera mejoría clínica» («associated with mild clinical improvement»). En 2023, el mismo grupo publicó NR-SAFE, que había aleatorizado a 20 pacientes, la mitad a 3.000 mg al día, durante cuatro semanas. El grupo tratado mejoró en la misma escala, pero ese cambio estaba «también asociado con un intervalo más corto desde la última dosis de levodopa» («also associated with a shorter interval since the last levodopa dose»).

Cada señal clínica era pequeña y corta, y los artículos lo decían: NADPARK pedía ensayos más grandes, NR-SAFE señalaba el momento de la levodopa. El ensayo de fase 3 tuvo más de 13 veces los pacientes de NADPARK y duró un año en lugar de un mes.

Hubo también una advertencia más discreta. Un estudio en ratones de 2024, dirigido desde la Universidad de Helsinki y citado por NOPARK, informó de que el NR primero rescató en parte la conducta y luego bajó la dopamina en la sustancia negra. Según el resumen de News-Medical, los autores señalan evidencia preclínica de que el NR podría afectar al metabolismo de la dopamina, algo compatible con una posible interacción con el tratamiento dopaminérgico, sin identificar una causa.

Quién publicó el resultado negativo

Tzoulis y un coautor, Christian Dölle, declararon patentes sobre el uso del NR para tratar la enfermedad de Parkinson (una concedida en Europa, las demás pendientes), con licencia para Niagen Bioscience. Tzoulis declaró además honorarios personales de Niagen Bioscience. ChromaDex, una empresa de Niagen Bioscience, suministró el NR y el placebo. La financiación vino del Consejo de Investigación de Noruega, la Fundación K. G. Jebsen, la Autoridad Regional de Salud de Noruega Occidental y KlinBeForsk, que, según el artículo, no tuvieron ningún papel en el diseño, el análisis ni la decisión de publicar. El ensayo se registró en junio de 2018. Copias archivadas de su página de registro de 2021 a 2023 ya nombran la MDS-UPDRS a las 52 semanas como resultado principal, entonces descrita con un rango de 0 a 260, que abarca las cuatro partes de la escala; la página actual, actualizada por última vez en septiembre de 2025, especifica las partes I a III, la versión que recoge JAMA.

Personas con patentes sobre la hipótesis dirigieron el ensayo que la contradice, y lo publicaron en JAMA bajo una conclusión que no deja espacio para el maquillaje. Así es como se supone que funciona la evidencia.

Lo que la evidencia no muestra

No dice nada sobre otras enfermedades. El comunicado dice que los hallazgos no descartan beneficios de los tratamientos que elevan el NAD en otros contextos, lo que requeriría sus propios ensayos controlados.

Prueba una sola dosis, 1.000 mg al día, durante un año, en la enfermedad de Parkinson temprana, sobre un tratamiento dopaminérgico estable, en Noruega.

No permite separar limpiamente un efecto sintomático de un cambio en el curso de la enfermedad. Según el resumen de News-Medical, los propios autores enumeran esa limitación: no hubo fase de lavado, y evaluar a los pacientes bajo medicación puede ocultar pequeñas diferencias.

Informa de promedios, no de quién empeoró; el equipo dice que examinará si grupos de pacientes respondieron de forma distinta.

No explica por qué el resultado se inclinó hacia el lado equivocado. Según News-Medical, los autores ofrecen hipótesis (un aumento sostenido del NAD podría afectar negativamente a procesos biológicos en el Parkinson, o el NR podría interactuar con el tratamiento dopaminérgico) sin establecer una causa; el equipo dice que sigue analizando los mecanismos.

Y no se convierte en una alarma de seguridad: los eventos adversos graves fueron menos con NR, y los eventos adversos en conjunto fueron similares. La propia recomendación de los investigadores, en el comunicado, es que no recomiendan el NR ni otros suplementos que elevan el NAD a personas con enfermedad de Parkinson fuera de estudios clínicos controlados.

Lo que me llevo como builder

Escribe el umbral antes del resultado. NOPARK imprime 6,7 y 5,2 junto a su resultado principal. En un test A/B o en una evaluación de modelo, el equivalente es el cambio más pequeño que merece ser lanzado, escrito antes de que lleguen los datos. Sin él, «estadísticamente significativo» se lee como un veredicto que nunca estuvo pensado para ser.

Trata el proxy como un proxy. El NAD en sangre subió; los síntomas no mejoraron. Más clics, más campos extraídos, una puntuación de benchmark más alta: cada uno es la molécula, no el paciente. Y mide el proxy lo más cerca posible del resultado: el fácil se movió, el del cerebro no se movió de forma significativa. Para BidForge, que lee los pliegos de licitaciones públicas francesas para pequeñas empresas, el resultado es una mejor decisión sobre si presentarse o no, no el número de líneas que el modelo extrajo.

Dimensiona la afirmación al piloto. Treinta pacientes durante un mes son una razón para hacer una prueba más grande, no un resultado. Treinta usuarios beta también.

Nombra la métrica principal de antemano, e infórmala cuando decepcione. Un registro de ensayos lo hace para la medicina, con un historial de versiones que muestra cuándo cambió la redacción. Un registro de decisiones lo hace para un equipo de producto.

La cifra más útil de este artículo es un 2,72 que fue en la dirección equivocada, medido con el cuidado suficiente para que el siguiente equipo parta de una respuesta y no de una esperanza.

Fuentes

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